Toute l'information héréditaire n'est pas nucléaire : la mitochondrie possède son propre ADN et transmet ses gènes selon des règles qui échappent au mendélisme. Ce chapitre décrit le génome mitochondrial, sa transmission strictement maternelle, les notions d'hétéroplasmie et d'effet de seuil, puis les maladies de la chaîne respiratoire. C'est un chapitre court mais très rentable à l'examen, car ses critères de reconnaissance sur un pedigree sont sans ambiguïté.
1. La mitochondrie et son génome
Les mitochondries sont des organites cytoplasmiques présents dans toutes les cellules à l'exception du globule rouge, en nombre très variable selon le type cellulaire et son activité — jusqu'à quelques milliers dans un hépatocyte. Ce sont les centrales énergétiques de la cellule : elles transforment l'énergie libérée par la dégradation des nutriments en ATP, fournisseur universel d'énergie. Cette production repose sur la chaîne respiratoire de la membrane interne, composée d'une centaine de sous-unités protéiques regroupées en cinq complexes enzymatiques fonctionnant comme transporteurs d'électrons.
Chaque mitochondrie contient plusieurs copies d'un ADN propre, l'ADNmt : molécule circulaire, double brin, dépourvue d'introns et d'histones, longue de 16 569 pb et comportant 37 gènes — 13 codant des sous-unités de la chaîne respiratoire, 22 ARN de transfert et 2 ARN ribosomiques. Une cellule en contient plusieurs centaines à plusieurs milliers de copies : le génome mitochondrial est donc présent en polyploïdie. Son taux de mutation est nettement plus élevé que celui de l'ADN nucléaire, en raison de la proximité des radicaux libres produits par la chaîne respiratoire et de l'absence de protection par les histones.
2. La transmission maternelle
Le zygote reçoit son cytoplasme, donc ses mitochondries, presque exclusivement de l'ovocyte ; les rares mitochondries apportées par le spermatozoïde sont éliminées après la fécondation. La transmission de l'ADNmt est donc maternelle exclusive, et cette caractéristique donne au pedigree une allure immédiatement reconnaissable : une femme atteinte transmet la maladie à tous ses enfants, garçons et filles ; un homme atteint ne la transmet à aucun de ses descendants. Les deux sexes sont donc malades, mais seules les femmes transmettent.
Cette transmission uniparentale fait de l'ADNmt un marqueur privilégié en génétique des populations et en anthropologie : sans recombinaison, les lignées maternelles ne se différencient que par accumulation de mutations, ce qui permet de reconstituer des phylogénies (haplogroupes). Le même raisonnement s'applique à l'ADN du chromosome Y pour les lignées paternelles.
3. Hétéroplasmie, ségrégation mitotique et effet de seuil
Comme une cellule contient de très nombreuses copies d'ADNmt, une mutation ne les affecte généralement pas toutes. On parle d'homoplasmie lorsque toutes les molécules sont identiques, et d'hétéroplasmie lorsque coexistent molécules mutées et molécules normales. Lors des divisions cellulaires, les mitochondries se répartissent au hasard entre les cellules filles : c'est la ségrégation mitotique, qui fait varier la proportion de molécules mutées d'un tissu à l'autre et au cours de la vie.
Il en résulte un effet de seuil : la maladie ne s'exprime que lorsque la proportion d'ADNmt muté dépasse un certain pourcentage, variable selon le tissu et selon sa dépendance énergétique. Ce mécanisme explique l'extrême variabilité clinique des maladies mitochondriales au sein d'une même famille — expressivité variable, âge de début variable, atteintes d'organes différentes — alors que toutes les personnes issues de la même lignée maternelle portent la mutation. Il explique aussi le caractère imprévisible du conseil génétique dans ces affections.
4. Les maladies mitochondriales
Toute mutation touchant les gènes codant les sous-unités des cinq complexes entraîne un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire, donc un déficit de production d'ATP. Les maladies mitochondriales touchent préférentiellement les organes les plus consommateurs d'énergie : cerveau, œil, cœur, muscle squelettique, foie, rein, d'où des tableaux volontiers multisystémiques associant myopathie, encéphalopathie, atteinte visuelle ou auditive et cardiomyopathie. Parmi les entités classiques figurent la neuropathie optique héréditaire de Leber (LHON), les syndromes MELAS et MERRF, et le syndrome de Kearns-Sayre.
Un point est essentiel : les protéines de la chaîne respiratoire ont une double origine génétique. La grande majorité est codée par le génome nucléaire, seules 13 le sont par le génome mitochondrial. Par conséquent, si la mutation touche un gène nucléaire, l'hérédité est mendélienne (AD, AR, XD ou XR) ; si elle touche un gène mitochondrial, l'hérédité est maternelle. Une maladie de la chaîne respiratoire n'est donc pas nécessairement de transmission maternelle, et c'est précisément la question que posent les examens.
Coexistence, dans une même cellule, de molécules d'ADN mitochondrial normales et mutées ; l'homoplasmie en est l'inverse.
Expression clinique d'une mutation de l'ADNmt seulement au-delà d'une proportion critique de molécules mutées dans le tissu concerné.
| Critère | ADN nucléaire | ADN mitochondrial |
|---|---|---|
| Structure | Linéaire, associé aux histones | Circulaire, sans histone ni intron |
| Taille | Environ 3 milliards de pb (n) | 16 569 pb, 37 gènes |
| Nombre de copies | 2 par cellule somatique | Centaines à milliers |
| Transmission | Biparentale, mendélienne | Maternelle exclusive |
| Recombinaison | Oui (crossing-over) | Pratiquement absente |
ADN nucléaire et ADN mitochondrial
- ADNmt : circulaire, 16 569 pb, 37 gènes dont 13 protéines de la chaîne respiratoire, 22 ARNt et 2 ARNr.
- Transmission maternelle exclusive : une mère atteinte transmet à tous ses enfants, un père à aucun.
- Homoplasmie vs hétéroplasmie ; ségrégation mitotique au hasard entre cellules filles.
- Effet de seuil → expressivité très variable et atteinte préférentielle des organes énergivores.
- Chaîne respiratoire = 5 complexes à double origine génétique : nucléaire (hérédité mendélienne) ou mitochondriale (hérédité maternelle).
- Exemples : LHON, MELAS, MERRF, syndrome de Kearns-Sayre.
Sur un arbre généalogique, la transmission mitochondriale se reconnaît en une seconde : si un homme atteint n'a aucun enfant atteint alors que toutes les femmes atteintes transmettent à toute leur descendance, la réponse est mitochondriale. Le piège classique consiste à proposer un arbre de maladie de la chaîne respiratoire à transmission autosomique récessive, pour vérifier que tu as retenu la double origine génétique des complexes. Justifie toujours ta réponse en citant l'absence de transmission paternelle plutôt qu'en te contentant du nom de la maladie.