La génétique humaine étudie les variations biologiques de notre espèce, qu'elles soient non pathologiques (polymorphismes : groupes sanguins, couleur des yeux) ou pathologiques (maladies génétiques). Toutes ont pour origine la mutation. Ce chapitre décrit le génome humain, explique pourquoi l'Homme est un mauvais matériel d'expérience génétique et présente les méthodes qui ont permis de contourner cette difficulté, ainsi que la classification des maladies génétiques.
1. Le génome humain
Le génome est l'ensemble de l'information héréditaire d'un organisme, codée dans l'ADN présent dans le noyau de toutes les cellules à l'exception du globule rouge mature. Le génome nucléaire humain compte environ 3 milliards de paires de bases par lot haploïde, soit deux fois 3 milliards dans une cellule somatique. Les séquences codant des protéines n'en représentent qu'environ 1,5 %, réparties sur 21 000 à 25 000 gènes dont les parties codantes sont les exons. Le reste comprend introns, séquences régulatrices, ADN répété et éléments transposables. À ce génome nucléaire s'ajoute le génome mitochondrial, molécule circulaire de 16 569 pb.
Ce génome est réparti sur 46 chromosomes dans les cellules somatiques : 22 paires d'autosomes, homologues deux à deux, et une paire de gonosomes ou chromosomes sexuels, XX chez la femme et XY chez l'homme. Les gamètes n'en contiennent que 23 : l'ovule porte obligatoirement un X, le spermatozoïde un X ou un Y, ce qui fait du père le déterminant du sexe de l'enfant. Pour chaque paire d'homologues, un chromosome vient du père et l'autre de la mère : c'est la raison pour laquelle les chromosomes sont semblables deux à deux sans être identiques, puisqu'ils portent les mêmes gènes mais pas nécessairement les mêmes allèles.
2. Difficultés expérimentales et méthodes d'étude
Appliquée à l'espèce humaine, la génétique conserve toutes ses lois, mais l'expérimentation y est impossible. Les obstacles sont bien identifiés : un nombre élevé de chromosomes (2n = 46) ; des générations très espacées, environ 25 ans en moyenne ; un nombre de descendants statistiquement faible, qui interdit les analyses de descendance de type mendélien ; et surtout l'impossibilité de réaliser des croisements orientés pour des raisons éthiques évidentes.
Trois familles de méthodes ont été développées pour y remédier. L'analyse généalogique reconstitue des pedigrees ou arbres généalogiques à partir du proposant (ou probant), premier individu par lequel la maladie a été repérée dans la famille ; elle permet de déduire le mode de transmission et de calculer des risques. La cytogénétique, classique puis moléculaire, établit le caryotype et détecte les remaniements chromosomiques. La génétique moléculaire, enfin, analyse directement l'ADN : bases moléculaires des mutations, diagnostic par séquençage, bases de données et outils bioinformatiques. À cela s'ajoutent l'épidémiologie génétique et l'étude des jumeaux pour les caractères multifactoriels.
3. Classification des maladies génétiques
On distingue quatre grandes catégories. Les maladies chromosomiques résultent d'un excès ou d'un défaut de chromosomes entiers ou de segments chromosomiques ; elles sont le plus souvent sporadiques et visibles au caryotype. Les maladies monogéniques ou mendéliennes sont dues à la mutation d'un seul gène et se transmettent selon quatre modes : autosomique dominant, autosomique récessif, dominant ou récessif lié à l'X. Les maladies mitochondriales obéissent à une transmission maternelle exclusive. Les maladies multifactorielles, enfin, résultent de la conjonction de facteurs génétiques de prédisposition et de facteurs d'environnement (diabète de type 2, hypertension, malformations).
Il faut soigneusement distinguer maladie génétique et maladie héréditaire. Toute maladie génétique est due à une anomalie du matériel génétique, mais elle n'est héréditaire, donc transmissible à la descendance, que si l'anomalie touche les cellules germinales ; on parle alors de mutation constitutionnelle. Une mutation somatique, acquise au cours de la vie dans une cellule du corps, est génétique sans être héréditaire : c'est le cas de la plupart des mutations des cellules tumorales.
4. Dépistage, diagnostic et conseil génétique
Deux notions ne doivent pas être confondues. Le dépistage est la recherche de signes décelables d'une maladie qui ne s'est pas encore manifestée ; il s'adresse à des sujets asymptomatiques et est souvent systématique (dépistage néonatal). Le diagnostic est l'identification d'une maladie à partir de ses symptômes, complétée aujourd'hui par l'analyse biochimique ou directe de l'ADN. Le passage des études statistiques familiales à l'analyse directe de l'ADN a transformé une probabilité en certitude et fait naître la médecine prédictive, dont l'objet est de prévenir l'apparition d'affections chez des individus à risque génétique.
Le conseil génétique en est la traduction clinique : il consiste à informer un couple ou une famille du risque de survenue ou de récurrence d'une maladie et des moyens de le prévenir. Il s'appuie sur le pedigree, le diagnostic précis de la maladie, le calcul du risque et, éventuellement, le diagnostic prénatal. À l'horizon thérapeutique, la thérapie génique vise le remplacement ou la correction du gène défectueux responsable des maladies génétiques graves.
Individu par lequel une maladie a été identifiée dans une famille et à partir duquel est menée l'enquête généalogique.
Variation non pathologique de l'ADN présente dans la population, responsable de la diversité entre individus.
Démarche visant à prévenir l'apparition d'une affection chez des individus identifiés comme porteurs d'un risque génétique.
| Catégorie | Niveau de l'anomalie | Outil diagnostique | Exemple |
|---|---|---|---|
| Chromosomique | Nombre ou structure des chromosomes | Caryotype, FISH, ACPA | Trisomie 21 |
| Monogénique | Un seul gène nucléaire | Séquençage, pedigree | Mucoviscidose |
| Mitochondriale | ADN mitochondrial | Séquençage de l'ADNmt | Neuropathie optique de Leber |
| Multifactorielle | Plusieurs gènes + environnement | Épidémiologie, études d'association | Diabète de type 2 |
Les quatre catégories de maladies génétiques
- Génome nucléaire : 3 milliards de pb par lot haploïde, environ 1,5 % codant, 21 000 à 25 000 gènes.
- 46 chromosomes = 22 paires d'autosomes + 1 paire de gonosomes ; gamètes à 23 chromosomes ; ADNmt = 16 569 pb.
- Obstacles chez l'Homme : 2n élevé, générations de 25 ans, peu de descendants, pas de croisement dirigé.
- Méthodes de substitution : pedigrees, cytogénétique, génétique moléculaire.
- Quatre catégories : chromosomique, monogénique, mitochondriale, multifactorielle.
- Dépistage = avant les symptômes ; diagnostic = identification par les symptômes ; génétique ≠ héréditaire.
Les questions de cours portent régulièrement sur les chiffres du génome et sur la distinction maladie génétique / maladie héréditaire, ainsi que sur dépistage vs diagnostic : apprends ces définitions au mot près, elles rapportent des points faciles. Le piège le plus fréquent est d'affirmer qu'une maladie chromosomique est toujours transmise par les parents, alors qu'elle est le plus souvent sporadique et due à un accident de la méiose parentale ou des premières divisions du zygote.