L'hérédité monogénique, dite aussi monofactorielle ou mendélienne, correspond à la transmission des maladies provoquées par la mutation d'un seul gène. Elle se décline en quatre modes : autosomique dominant (AD), autosomique récessif (AR), dominant lié à l'X (XD) et récessif lié à l'X (XR). Savoir reconnaître chacun sur un arbre généalogique et calculer le risque de récurrence est l'objectif central de ce chapitre, et le cœur des épreuves de S5.
1. Rappels et lecture de l'arbre généalogique
Un individu est homozygote s'il porte deux allèles identiques à un locus, hétérozygote s'il en porte deux différents, hémizygote s'il n'en porte qu'un seul exemplaire (cas de l'homme pour les gènes du X). Un allèle A est dominant sur a si le phénotype AA est identique au phénotype Aa ; a est alors récessif. Les allèles sont semi-dominants si le phénotype Aa est intermédiaire, et codominants si Aa exprime simultanément ce que l'on observe chez AA et chez aa, comme dans le système ABO pour les allèles A et B.
L'arbre généalogique est un diagramme normalisé : les générations sont numérotées en chiffres romains (I, II, III), les individus en chiffres arabes de gauche à droite selon l'ordre de naissance. Les hommes sont figurés par des carrés, les femmes par des cercles, les sujets atteints par des symboles pleins, les porteurs obligatoires par un symbole marqué d'un point, une union consanguine par un double trait. La méthode d'analyse est systématique : chercher d'abord si les deux sexes sont atteints en proportions égales, puis si la maladie apparaît à chaque génération (transmission verticale, évocatrice de dominance) ou saute des générations (transmission horizontale dans une fratrie, évocatrice de récessivité).
2. Hérédité autosomique dominante (AD)
Le gène est porté par un autosome et l'allèle muté est dominant sur l'allèle sauvage : homozygotes et hétérozygotes pour l'allèle muté sont malades, mais en pratique les malades sont presque toujours hétérozygotes, l'homozygote étant très rare et souvent d'une gravité extrême. Caractéristiques généalogiques : les deux sexes sont atteints également, tout malade a au moins un parent malade (sauf néomutation), la maladie apparaît à chaque génération — transmission dite verticale — et la transmission père-fils est possible, ce qui exclut une hérédité liée à l'X.
Le risque de récurrence est simple : un parent malade hétérozygote (Aa) croisé à un conjoint sain (aa) transmet l'allèle muté à 50 % de ses enfants, quel que soit leur sexe. Trois phénomènes compliquent cependant la lecture : la pénétrance incomplète, lorsque certains porteurs de la mutation ne développent pas la maladie — l'arbre semble alors « sauter » une génération ; l'expressivité variable, lorsque la gravité diffère d'un porteur à l'autre ; et l'âge tardif de survenue, comme dans la maladie de Huntington. Les néomutations, fréquentes dans l'achondroplasie, expliquent l'apparition d'un cas isolé dans une famille indemne.
3. Hérédité autosomique récessive (AR)
Le gène est autosomique et l'allèle muté est récessif : les hétérozygotes sont sains (porteurs) et seule l'homozygotie pour l'allèle muté est responsable de la maladie. Les caractéristiques généalogiques sont typiques : les deux sexes sont atteints avec une fréquence égale ; les deux parents sont en général sains mais obligatoirement hétérozygotes ; les sujets atteints appartiennent le plus souvent à une même fratrie, ce qui donne une répartition horizontale sur l'arbre ; et l'on observe un excès d'unions consanguines chez les parents des sujets atteints, d'autant plus net que la maladie est rare.
Le croisement le plus fréquent est Aa × Aa (deux hétérozygotes bien portants) : le risque d'avoir un enfant atteint est de 25 % (1/4) à chaque nouvelle conception, et parmi les enfants sains, 2/3 sont hétérozygotes. Le risque pour un couple dans la population générale dépend de la probabilité que chacun soit porteur, donnée par la loi de Hardy-Weinberg : la fréquence des malades vaut q², donc q = √(q²) et la fréquence des porteurs 2pq ≈ 2q. Les mariages consanguins augmentent la probabilité d'avoir un enfant atteint, parce que les deux conjoints peuvent avoir reçu un allèle identique d'un ancêtre commun. Exemples classiques : mucoviscidose, drépanocytose, bêta-thalassémie, phénylcétonurie, surdités congénitales.
4. Hérédité liée au sexe
Un caractère est dit lié au sexe quand le gène qui le détermine est porté par un gonosome. La femme, avec deux X, est homogamétique et possède deux copies de chaque gène du X ; l'homme, XY, est hétérogamétique et hémizygote pour ces gènes. Les extrémités des bras courts et longs des chromosomes X et Y partagent de courtes régions homologues, PAR1 et PAR2, dont les gènes se transmettent comme des gènes autosomiques : on parle de transmission pseudo-autosomique. Le chromosome Y porte le gène SRY (Sex-determining Region of Y), déterminant testiculaire ; un crossing-over anormal entre X et Y déplaçant SRY explique certains hommes 46,XX et certaines femmes 46,XY.
Dans l'hérédité récessive liée à l'X (hémophilies A et B, myopathie de Duchenne, daltonisme), les hommes hémizygotes sont atteints, les femmes hétérozygotes sont conductrices saines. Un homme atteint transmet son X à toutes ses filles, qui deviennent conductrices, et son Y à ses fils, qui sont sains : il n'y a jamais de transmission père-fils. Une conductrice a 50 % de fils atteints et 50 % de filles conductrices. Dans l'hérédité dominante liée à l'X (rachitisme hypophosphatémique vitamino-résistant), femmes et hommes sont atteints, les femmes souvent plus nombreuses mais moins sévèrement touchées ; un homme atteint transmet la maladie à toutes ses filles et à aucun de ses fils. Enfin, il ne faut pas confondre ces situations avec un phénotype influencé par le sexe (maladie autosomique s'exprimant dans les deux sexes avec des fréquences inégales, comme la calvitie) ou limité au sexe (maladie autosomique ne se manifestant que dans un sexe).
Individu ne possédant qu'un seul exemplaire d'un gène, comme l'homme pour les gènes portés par le chromosome X.
Proportion des individus porteurs d'un génotype qui expriment effectivement le phénotype correspondant.
Femme hétérozygote pour une mutation récessive liée à l'X, cliniquement saine mais transmettant l'allèle muté à la moitié de ses enfants.
| Mode | Sexes atteints | Signature de l'arbre | Risque type |
|---|---|---|---|
| AD | Les deux, également | Verticale, à chaque génération, père-fils possible | 50 % par enfant |
| AR | Les deux, également | Horizontale, consanguinité fréquente | 25 % par enfant |
| XR | Surtout les hommes | Par les femmes conductrices, jamais père-fils | 50 % des fils d'une conductrice |
| XD | Les deux, femmes plus nombreuses | Toutes les filles d'un homme atteint, aucun fils | 50 % des enfants d'une femme atteinte |
Reconnaître les quatre modes de transmission monogénique
- AD : transmission verticale, 50 % de risque, père-fils possible ; pénétrance incomplète et néomutations à connaître.
- AR : parents hétérozygotes obligatoires, 25 % de risque, 2/3 des enfants sains sont porteurs, consanguinité en excès.
- XR : hommes hémizygotes atteints, femmes conductrices, jamais de transmission père-fils.
- XD : un homme atteint transmet à toutes ses filles et à aucun de ses fils.
- PAR1 et PAR2 : régions homologues X/Y à transmission pseudo-autosomique ; SRY détermine le sexe masculin.
- Phénotype influencé par le sexe (calvitie) ≠ phénotype limité au sexe ≠ hérédité liée au sexe.
L'exercice d'arbre généalogique est quasi certain : commence toujours par éliminer les modes impossibles à partir d'un couple précis (parents sains avec enfant atteint exclut la dominance ; une fille atteinte de père sain exclut le XD et le XR), puis calcule le risque demandé. Le piège le plus coûteux est d'oublier la probabilité que le conjoint soit porteur, à estimer par Hardy-Weinberg, quand on demande le risque pour la descendance d'un individu sain issu d'une famille touchée. Pense aussi à préciser « 2/3 des enfants sains sont hétérozygotes » : cette valeur est très souvent demandée et rarement donnée.