Réponses anti-infectieuses, antitumorales et immunopathologie

Ce dernier chapitre met le système immunitaire en situation : d'abord face aux infections et aux tumeurs, puis dans ses dérèglements. Hypersensibilités, immunodéficiences et auto-immunité constituent la partie immunopathologie du programme, et la classification de Gell et Coombs y est incontournable. C'est le chapitre le plus rentable en fin de révisions.

1. Réponses contre les bactéries

Contre les bactéries extracellulaires, la réponse innée intervient dans les toutes premières heures : phagocytose après reconnaissance des PAMP par les PRR, activation du complément par les voies alterne et des lectines, bactéricidie des macrophages et des neutrophiles, peptides antimicrobiens des cellules épithéliales. La réponse adaptative est ensuite essentiellement humorale : anticorps neutralisants et opsonisants ; la voie T_H17, induite par le TGF-β, l'IL-6 et l'IL-23, produit de l'IL-17 qui recrute massivement les neutrophiles. Le risque majeur est le choc septique, dû à une libération excessive de TNF-α en réponse au LPS.

Contre les bactéries intracellulaires, comme les mycobactéries ou les listeria, la phagocytose seule est inefficace car ces germes résistent à la dégradation intraphagosomale. La défense repose sur l'axe IL-12 → NK → IFN-γ puis sur la réponse adaptative de type T_H1 : l'IFN-γ et le CD40L des T_H1 activent le macrophage et lui donnent le pouvoir de tuer les germes qu'il héberge, tandis que les lymphocytes T cytotoxiques lysent les cellules infectées. Une réponse T_H1 défaillante laisse l'infection évoluer vers la forme disséminée : c'est la logique de la tuberculose et de la lèpre lépromateuse.

2. Réponses antivirales

La défense antivirale se déroule en trois temps. La réponse immédiate, dans les premières heures, repose sur les interférons de type I (IFN-α et IFN-β) produits par les cellules infectées, qui installent un état antiviral chez les cellules voisines, et sur le TNF-α. La réponse précoce mobilise les cellules NK, activées par l'IL-12 et efficaces parce que les cellules infectées diminuent leur expression du CMH-I. La réponse tardive, après quelques jours, est adaptative : orientation T_H1, lyse des cellules infectées par les T CD8 cytotoxiques, et production d'anticorps neutralisants efficaces surtout sur le virus libre, entre deux cellules.

3. Immunosurveillance et échappement tumoral

Le concept d'immunosurveillance, formulé par Burnet, postule que les cellules transformées sont continuellement détectées et éliminées, à condition qu'elles expriment des marqueurs de surface nouveaux. Ces antigènes tumoraux comprennent les néo-antigènes issus de mutations, les antigènes de différenciation surexprimés, les antigènes onco-fœtaux réexprimés par la tumeur et les antigènes d'origine virale dans les cancers induits par un virus. Les effecteurs sont les T CD8, les NK — particulièrement efficaces quand la tumeur perd son CMH-I —, les macrophages et les anticorps agissant par ADCC et par activation du complément.

Les tumeurs déploient de nombreuses stratégies d'échappement : perte d'immunogénicité par disparition des antigènes tumoraux ou du CMH-I, surexpression de molécules anti-apoptotiques, recrutement de Treg et de macrophages associés aux tumeurs, production d'IDO et de TGF-β créant un microenvironnement tolérogène, expression de PD-L1 qui éteint les lymphocytes T. La théorie de l'immunoédition (théorie des trois E) décrit la succession élimination, équilibre et échappement. La compréhension de ces mécanismes a conduit aux immunothérapies par inhibiteurs de points de contrôle ciblant CTLA-4 et l'axe PD-1/PD-L1.

4. Les hypersensibilités

Une hypersensibilité est une réaction immunitaire excessive ou inappropriée à un antigène normalement inoffensif, l'allergène, qui entraîne des lésions tissulaires. Von Pirquet définissait dès 1906 l'allergie comme une réactivité spécifique lors d'un second contact. La classification de Gell et Coombs (1965) distingue quatre types. Le type I, anaphylactique et immédiat, dépend des IgE : lors du premier contact, une réponse T_H2 riche en IL-4 induit la production d'IgE qui se fixent sur le FcεRI des mastocytes et des basophiles, qui deviennent sensibilisés ; au second contact, le pontage des IgE déclenche la dégranulation et la libération d'histamine et de médiateurs néoformés dérivés de l'acide arachidonique (leucotriènes par la lipo-oxygénase, prostaglandines par la cyclo-oxygénase). Cliniquement : rhinite, asthme, urticaire, choc anaphylactique.

Le type II, cytotoxique, met en jeu des IgG ou IgM dirigées contre des antigènes de la surface cellulaire ou de la matrice ; la destruction se fait par le complément, par phagocytose ou par ADCC — exemples : accidents transfusionnels, maladie hémolytique du nouveau-né par incompatibilité rhésus, anémies hémolytiques médicamenteuses. Le type III est dû aux complexes immuns formés avec des antigènes solubles : leur dépôt dans les parois vasculaires, les glomérules ou les articulations active le complément et recrute les neutrophiles — maladie sérique, phénomène d'Arthus, glomérulonéphrites. Le type IV, à médiation cellulaire, est retardé de 24 à 72 heures : il dépend des lymphocytes T (T_H1 et T CD8) qui activent les macrophages — réaction tuberculinique, eczéma de contact, rejet de greffe.

5. Immunodéficiences et auto-immunité

Les immunodéficiences primaires sont congénitales et rares : déficits humoraux (agammaglobulinémie de Bruton liée à l'X, déficit sélectif en IgA), déficits cellulaires (syndrome de DiGeorge par aplasie thymique), déficits combinés sévères, déficits de la phagocytose (granulomatose septique chronique par anomalie de la NADPH oxydase) et déficits du complément, qui exposent notamment aux infections à Neisseria lorsqu'ils touchent le complexe d'attaque membranaire. Les immunodéficiences secondaires sont beaucoup plus fréquentes : dénutrition, cancers, traitements immunosuppresseurs et surtout infection par le VIH, qui détruit les lymphocytes T CD4 et conduit au SIDA avec ses infections opportunistes.

L'auto-immunité résulte d'une rupture de la tolérance au soi. Les mécanismes invoqués sont le défaut de sélection négative ou de fonction des Treg, le mimétisme moléculaire entre un antigène microbien et un auto-antigène, la libération d'antigènes séquestrés, l'activation polyclonale par des superantigènes et la modification chimique d'un auto-antigène. Le terrain compte beaucoup : certains allèles HLA sont fortement associés au risque, et la prédominance féminine est nette. On distingue les maladies auto-immunes spécifiques d'organe (thyroïdite de Hashimoto, diabète de type 1, myasthénie) et systémiques (lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde).