L'immunité adaptative apporte ce que l'innée ne sait pas faire : une spécificité fine et une mémoire. Ce chapitre explique comment la diversité des récepteurs est engendrée, comment un lymphocyte T ou B est activé, comment naissent les plasmocytes et les cellules mémoire, et pourquoi la réponse secondaire est si supérieure à la primaire. La comparaison réponse primaire / réponse secondaire est un sujet d'examen récurrent.
1. Les quatre caractéristiques de la réponse adaptative
La réponse adaptative se définit par quatre propriétés. La spécificité : chaque lymphocyte porte un récepteur unique dirigé contre un épitope donné. La diversité : le répertoire total couvre un nombre immense de spécificités différentes. La mémoire : la persistance de cellules mémoire rend la seconde rencontre plus efficace. La tolérance au soi : les clones auto-réactifs sont normalement éliminés ou contrôlés. Elle se décline en deux branches : l'immunité humorale, portée par les lymphocytes B et les anticorps, efficace contre les agents extracellulaires ; l'immunité à médiation cellulaire, portée par les lymphocytes T, indispensable contre les agents intracellulaires.
2. La génération de la diversité : recombinaison V(D)J
La diversité des récepteurs n'est pas codée telle quelle dans le génome : elle est engendrée par la recombinaison somatique V(D)J, découverte par Tonegawa. Dans chaque lymphocyte en développement, un segment V (variable), un segment D (diversité, présent pour la chaîne lourde des Ig et la chaîne β du TCR) et un segment J (jonction) sont assemblés au hasard par les recombinases RAG-1 et RAG-2. Trois mécanismes multiplient encore la diversité : la combinatoire des segments, l'imprécision jonctionnelle avec addition de nucléotides N par la TdT, et l'association aléatoire des deux chaînes du récepteur. Le principe d'exclusion allélique garantit qu'un lymphocyte n'exprime qu'une seule spécificité.
3. Maturation et tolérance centrale
Le répertoire ainsi créé au hasard doit être trié. Dans le thymus, la sélection positive conserve les thymocytes dont le TCR reconnaît avec une affinité faible mais réelle le CMH du soi ; c'est aussi à cette étape que se décide le devenir CD4 ou CD8 selon que le TCR reconnaît le CMH-II ou le CMH-I. La sélection négative élimine ensuite par apoptose les clones qui reconnaissent trop fortement les peptides du soi, présentés grâce au facteur AIRE des cellules épithéliales médullaires. Dans la moelle osseuse, les lymphocytes B auto-réactifs peuvent être éliminés, rendus anergiques ou sauvés par une réédition du récepteur. Les clones auto-réactifs échappant à ce filtre sont contrôlés en périphérie par l'anergie, l'ignorance et surtout les lymphocytes Treg : c'est la tolérance périphérique.
4. L'activation des lymphocytes T
Un lymphocyte T naïf est activé dans un organe lymphoïde secondaire par une cellule dendritique mature, et cette activation exige au moins deux signaux. Le signal 1 est la reconnaissance par le TCR du complexe peptide-CMH, stabilisée par le corécepteur CD4 ou CD8 et transmise par le complexe CD3. Le signal 2, ou costimulation, est fourni par l'interaction du CD28 du lymphocyte avec les molécules B7 (CD80/CD86) de la CPA. Un signal 1 sans signal 2 conduit à l'anergie, mécanisme majeur de tolérance périphérique. Un signal 3 cytokinique oriente ensuite la différenciation : l'IL-12 vers TH1, l'IL-4 vers TH2, le TGF-β associé à l'IL-6 et à l'IL-23 vers TH17, le TGF-β seul vers Treg.
L'activation déclenche la production d'IL-2 et l'expression de son récepteur de haute affinité, donc une expansion clonale intense, puis la différenciation en cellules effectrices. Les T CD8 deviennent des lymphocytes cytotoxiques qui lysent les cellules cibles par perforine et granzymes ou par la voie Fas/FasL. Les T CD4 deviennent des auxiliaires qui activent les macrophages (TH1), aident les lymphocytes B (TFH et TH2) ou recrutent les neutrophiles (TH17). Des récepteurs inhibiteurs à expression inductible, CTLA-4 et PD-1, entrent en compétition avec le CD28 et éteignent progressivement la réponse.
5. L'activation des lymphocytes B et la maturation d'affinité
Le lymphocyte B reconnaît l'antigène natif par son BCR, sans apprêtement préalable. Pour les antigènes thymo-dépendants, essentiellement protéiques, le B internalise l'antigène, le présente sur son CMH-II et reçoit l'aide d'un lymphocyte TFH spécifique : l'interaction CD40 / CD40L et les cytokines T fournissent le second signal. Il en résulte la formation de centres germinatifs dans les follicules, siège de deux processus décisifs : l'hypermutation somatique des régions variables, suivie d'une sélection des clones de meilleure affinité, ce qui réalise la maturation d'affinité ; et la commutation isotypique (switch), qui remplace la région constante μ par γ, α ou ε sans changer la spécificité, sous le contrôle des cytokines — l'IL-4 favorisant l'IgE, le TGF-β l'IgA.
Les antigènes thymo-indépendants, comme les polysaccharides capsulaires répétitifs ou le LPS, activent directement le B par pontage massif du BCR : la réponse est rapide, essentiellement de type IgM, sans maturation d'affinité ni véritable mémoire. C'est pourquoi les vaccins polysaccharidiques sont peu efficaces chez le jeune enfant et pourquoi on les conjugue à une protéine porteuse pour les rendre thymo-dépendants. À l'issue de la réponse, une partie des B se différencie en plasmocytes sécréteurs, l'autre en lymphocytes B mémoire à longue durée de vie.
6. Réponse primaire, réponse secondaire et mémoire
La réponse primaire comporte une phase de latence de plusieurs jours, un pic modéré, des anticorps majoritairement IgM de faible affinité et une décroissance rapide. La réponse secondaire, déclenchée par le même antigène chez un sujet déjà immunisé, est plus rapide, beaucoup plus intense, dominée par les IgG de forte affinité, et se maintient plus longtemps : c'est l'effet des cellules mémoire, plus nombreuses que les clones naïfs de départ et au seuil d'activation abaissé. C'est le fondement de la vaccination et de l'intérêt des rappels. Après le pic, plus de 95 % des lymphocytes effecteurs disparaissent par apoptose lors de la contraction clonale, soit par mort induite par l'activation (AICD), soit par mort par négligence lorsque l'antigène et l'IL-2 viennent à manquer.
Principe selon lequel l'antigène ne fait que sélectionner et amplifier les rares clones lymphocytaires porteurs d'un récepteur déjà complémentaire, préexistant à toute rencontre.
Changement de la région constante de la chaîne lourde d'une immunoglobuline (de IgM vers IgG, IgA ou IgE) qui modifie les fonctions effectrices tout en conservant la spécificité antigénique.
| Critère | Réponse primaire | Réponse secondaire |
|---|---|---|
| Temps de latence | Long (plusieurs jours) | Court (1 à 3 jours) |
| Isotype dominant | IgM puis un peu d'IgG | IgG (ou IgA, IgE) |
| Affinité | Faible | Élevée (maturation d'affinité) |
| Amplitude du pic | Modérée | Nettement plus élevée |
| Durée | Brève | Prolongée |
| Cellules engagées | Lymphocytes naïfs | Lymphocytes mémoire |
Réponse humorale primaire et secondaire
- Quatre caractères de l'adaptatif : spécificité, diversité, mémoire, tolérance au soi.
- Diversité par recombinaison V(D)J (RAG-1/RAG-2), imprécision jonctionnelle et association des chaînes.
- Activation du T : signal 1 (peptide-CMH/TCR-CD3) + signal 2 (CD28-B7) + signal 3 cytokinique ; signal 1 seul → anergie.
- Centre germinatif : hypermutation somatique → maturation d'affinité ; CD40/CD40L + cytokines → commutation isotypique.
- Ag thymo-indépendants → IgM, pas de mémoire ; d'où les vaccins conjugués.
- Réponse secondaire : plus rapide, plus intense, IgG de forte affinité — base de la vaccination.
La courbe comparée des réponses primaire et secondaire, à tracer et à commenter, revient très souvent, tout comme la question des deux signaux d'activation du lymphocyte T. Les fautes classiques : dire que le BCR reconnaît un peptide présenté par le CMH — c'est faux, il reconnaît l'antigène natif — et confondre commutation isotypique (change la classe) et hypermutation somatique (change l'affinité). Pense à mentionner l'anergie quand on t'interroge sur la tolérance périphérique.