Tout déclenchement de réponse immunitaire commence par un antigène. Ce chapitre distingue rigoureusement antigénicité et immunogénicité, définit l'épitope et le paratope, énumère les facteurs qui rendent une molécule immunogène et présente le couple PAMP / PRR. C'est un chapitre à définitions : il est très rentable en examen car les questions y sont courtes et sans ambiguïté.
1. Antigène : définitions
Un antigène (Ag, de l'anglais antibody generating) est une substance reconnue par le système immunitaire, capable de susciter une réaction immunitaire spécifique, humorale ou cellulaire. Deux propriétés distinctes doivent être séparées. L'antigénicité est la capacité d'une molécule à se combiner spécifiquement avec le produit d'une réponse immunitaire, c'est-à-dire à être reconnue par un anticorps ou par un récepteur lymphocytaire. L'immunogénicité est la capacité à induire une réponse immunitaire humorale ou à médiation cellulaire. La règle à retenir : toute molécule immunogène est antigénique, mais l'inverse n'est pas vrai.
2. Épitope, paratope et valence
La région de l'antigène effectivement reconnue s'appelle l'épitope, ou déterminant antigénique ; la structure complémentaire qui le reconnaît, sur l'anticorps, le BCR ou le TCR, est le paratope. Un antigène protéique est en réalité une mosaïque d'épitopes. On distingue les épitopes séquentiels (ou linéaires, suite continue d'acides aminés) et conformationnels (résidus éloignés dans la séquence mais rapprochés par le repliement, et donc détruits par la dénaturation). La valence d'un antigène est le nombre maximal de molécules d'anticorps qu'il peut fixer simultanément ; elle est inférieure ou égale au nombre de déterminants antigéniques.
Tous les épitopes ne sont pas équivalents. Les épitopes dominants sont toujours présentés au système immunitaire adaptatif parce que les peptides correspondants ont un bon apprêtement et s'enchâssent correctement dans la poche à peptide du CMH ; les épitopes privés (ou silencieux) ne le sont que rarement. Par ailleurs, les épitopes protecteurs sont ceux qui induisent une résistance durable à la réinfection : la notion d'épitope dominant est donc différente de celle d'épitope protecteur, une distinction fréquemment demandée.
3. Les facteurs de l'immunogénicité
Pour qu'une molécule soit immunogène, elle doit être étrangère ou reconnue comme telle (notion de non-soi), de grande taille — la taille optimale se situe autour de 100 kDa —, de structure chimique complexe : les protéines sont plus immunogènes que les glucides, eux-mêmes plus immunogènes que les lipides, les acides nucléiques étant les moins immunogènes. Elle doit être dégradable, pour qu'un épitope puisse être dégagé et présenté, de préférence sous forme particulaire (les antigènes solubles induisent des réponses plus faibles), et administrée en quantité adéquate : ni une dose très forte ni une dose très faible ne stimulent correctement le système immunitaire.
4. Les haptènes
Les haptènes sont l'illustration parfaite d'une molécule antigénique mais non immunogène. Ce sont de petites molécules, souvent de synthèse, à un seul épitope et de poids moléculaire inférieur à 10 kDa : elles se lient spécifiquement aux anticorps déjà formés, mais elles sont incapables à elles seules de déclencher une réponse. Couplées à une protéine porteuse (carrier), elles deviennent immunogènes et induisent des anticorps anti-haptène. Ce mécanisme explique de nombreuses allergies médicamenteuses, la pénicilline se comportant comme un haptène après fixation sur les protéines sériques.
5. Classification des antigènes
Selon leur origine, on distingue les antigènes naturels, synthétiques et artificiels (naturels chimiquement modifiés). Selon leur relation avec l'hôte, on parle de xéno-antigènes (issus d'une espèce différente), d'allo-antigènes (issus d'individus différents de la même espèce, comme dans les allogreffes et les groupes sanguins), d'iso-antigènes (partagés par des individus génétiquement identiques) et d'auto-antigènes (présents dans les cellules ou les tissus du sujet lui-même, cibles des maladies auto-immunes). Une dernière catégorie, les superantigènes, se lie en dehors de la poche à peptide et active de façon polyclonale une large fraction des lymphocytes T.
6. PAMP et PRR : la reconnaissance innée
Les antigènes les plus caractéristiques sont les motifs associés aux pathogènes, ou PAMP (pathogen associated molecular patterns) : lipopolysaccharide des bactéries à Gram négatif, peptidoglycane, acides lipoteichoïques, flagelline, ADN bactérien non méthylé, ARN double brin viral. Pour être utiles à la défense, ces motifs doivent être absents des cellules de l'hôte, conservés au cours de l'évolution, communs à de nombreux micro-organismes et essentiels à leur survie, ce qui limite l'apparition de mutants échappant à la reconnaissance.
Ces motifs sont reconnus par des récepteurs invariants, les PRR (pattern recognition receptors), dont les TLR (toll-like receptors) sont les représentants les plus étudiés. Les PRR caractérisent les cellules de l'immunité innée mais existent aussi sur les lymphocytes B. Leur reconnaissance est peu spécifique : elle porte sur un domaine moléculaire partagé et non sur un épitope précis, ce qui explique qu'un nombre restreint de récepteurs suffise à couvrir un très grand nombre de microbes.
Région d'un antigène reconnue par le paratope d'un anticorps, d'un BCR ou d'un TCR ; synonyme de déterminant antigénique.
Petite molécule antigénique (moins de 10 kDa, mono-épitope) capable de se lier aux anticorps mais non immunogène tant qu'elle n'est pas couplée à une protéine porteuse.
| Propriété | Définition | Exemple |
|---|---|---|
| Antigénicité | Se combine avec le produit de la réponse immunitaire | Haptène seul |
| Immunogénicité | Induit une réponse immunitaire | Protéine de 100 kDa |
| Haptène + porteur | Antigénique et immunogène | Pénicilline liée à l'albumine |
| Auto-antigène | Constituant du soi devenu cible | Thyroglobuline |
Antigénicité et immunogénicité
- Antigénicité = être reconnu ; immunogénicité = faire réagir. Immunogène implique antigénique, pas l'inverse.
- Épitope (sur l'Ag) reconnu par le paratope (sur l'Ac, le BCR ou le TCR) ; valence ≤ nombre d'épitopes.
- Immunogénicité : étrangeté, grande taille (≈ 100 kDa), complexité, dégradabilité, forme particulaire, dose adéquate.
- Haptène : moins de 10 kDa, mono-épitope, immunogène seulement couplé à un carrier.
- PAMP conservés et absents de l'hôte, reconnus par les PRR dont les TLR.
Deux questions reviennent d'année en année : « antigène et immunogène, est-ce la même chose ? » et « définissez l'haptène en donnant un exemple ». Le piège le plus fréquent est d'écrire que l'haptène n'est pas antigénique, alors qu'il l'est parfaitement — il est seulement non immunogène. Vérifie aussi le sens des mots épitope et paratope, souvent inversés dans les copies, et n'oublie pas de justifier pourquoi les acides nucléiques sont peu immunogènes.