Biosynthèse des acides gras et des triglycérides

Lorsque l'apport alimentaire dépasse les besoins énergétiques immédiats, la cellule met en réserve l'excédent sous forme de lipides. Ce chapitre décrit la lipogenèse — la synthèse cytosolique des acides gras à partir de l'acétyl-CoA mitochondrial — puis son aboutissement dans les triglycérides et les phospholipides, en miroir du chapitre précédent sur la β-oxydation.

1. Transfert du radical acétyle vers le cytosol

La synthèse des acides gras est entièrement cytosolique, alors que l'acétyl-CoA, quelle que soit son origine (β-oxydation, oxydation du pyruvate, acides aminés cétogènes), est produit dans la mitochondrie. Comme la membrane mitochondriale interne lui est imperméable, seul le radical acétyle est exporté, via le système du citrate : dans la matrice, l'acétyl-CoA se condense avec l'oxaloacétate (citrate synthase) pour former du citrate, qui traverse la membrane interne grâce à une translocase spécifique. Dans le cytosol, la citrate lyase (ATP-dépendante) clive le citrate en acétyl-CoA — précurseur de la lipogenèse — et en oxaloacétate, qui est réduit en malate puis décarboxylé par l'enzyme malique en pyruvate, régénérant au passage une partie du NADPH nécessaire à la synthèse des acides gras. Ce transport coûte l'équivalent de deux liaisons phosphate riches en énergie.

2. Formation du malonyl-CoA et rôle de l'ACP

La réaction déclenchante et régulatrice de la lipogenèse est la carboxylation de l'acétyl-CoA en malonyl-CoA, catalysée par l'acétyl-CoA carboxylase (cofacteur biotine, ATP-dépendante) — la véritable enzyme clé et limitante de la voie. Les intermédiaires de la synthèse ne restent pas liés au coenzyme A mais sont transférés sur la protéine porteuse d'acyle (ACP, Acyl Carrier Protein), qui joue, comme le coenzyme A, un rôle de transporteur via une fonction thiol formant une liaison thioester riche en énergie avec le radical acyle. Deux acyltransférases (acétyltransférase et malonyltransférase) réalisent ce transfert de l'acétyl-CoA et du malonyl-CoA sur l'ACP.

3. Les étapes de l'élongation : synthèse du palmitate

L'assemblage du palmitate (acide palmitique, C16), produit final cytosolique de la synthèse, se fait par un cycle de quatre réactions répété sept fois, catalysé chez les mammifères par un complexe multienzymatique unique, l'acide gras synthase. Chaque tour comprend : une condensation de l'acétyl-ACP (ou de l'acyl-ACP en cours d'élongation) avec le malonyl-ACP, avec libération de CO₂, catalysée par l'acétoacétyl-ACP synthase ; une réduction (NADPH,H⁺) du groupement cétone en alcool par la β-cétoacyl-ACP réductase ; une déshydratation formant une double liaison, catalysée par la β-hydroxyacyl-ACP déshydratase ; puis une seconde réduction (NADPH,H⁺) de la double liaison par l'énoyl-ACP réductase, qui allonge la chaîne de deux carbones. Ce schéma est l'exact miroir de la β-oxydation, mais utilise l'ACP au lieu du coenzyme A, le NADPH au lieu du FAD/NAD⁺, et se déroule dans le sens de l'élongation plutôt que du raccourcissement. Le bilan global de la synthèse du palmitate est : acétyl-ACP + 7 malonyl-ACP + 14 NADPH,H⁺ → palmitate + 8 HSACP + 14 NADP⁺ + 7 CO₂.

4. Biosynthèse des triglycérides et des phospholipides

Le glycérol nécessaire à l'estérification provient soit de la réduction de la dihydroxyacétone-phosphate glycolytique (dans le foie et le tissu adipeux), soit, dans le foie, de la phosphorylation directe du glycérol libre (glycérol kinase, absente du tissu adipeux). Deux acides gras activés en acyl-CoA s'estérifient successivement sur le glycérol-3-phosphate pour former l'acide phosphatidique, dont l'hydrolyse du phosphate donne le diacylglycérol, puis l'estérification d'un troisième acyl-CoA forme le triacylglycérol (triglycéride) de réserve. La synthèse des phospholipides, comme la phosphatidylcholine, suit une voie voisine : la choline est phosphorylée puis activée en CDP-choline, qui réagit avec le diacylglycérol pour former la phosphatidylcholine — un phospholipide majeur des membranes cellulaires.

5. Régulation de la lipogenèse

L'acétyl-CoA carboxylase, enzyme clé, est régulée à plusieurs niveaux : allostériquement, elle est activée par le citrate (signal d'abondance d'acétyl-CoA) et inhibée par les acyl-CoA à longue chaîne (rétrocontrôle par le produit final) ; par modification covalente, elle est inactivée par phosphorylation sous l'effet du glucagon et de l'adrénaline (via la protéine kinase A et l'AMPK), et activée par déphosphorylation sous l'effet de l'insuline, qui favorise aussi sa synthèse à long terme. Sur le plan métabolique, le malonyl-CoA produit par cette enzyme joue un double rôle : précurseur de la synthèse des acides gras, il inhibe également la CPT I mitochondriale, empêchant ainsi la dégradation simultanée des acides gras nouvellement synthétisés — un exemple classique de régulation réciproque entre deux voies opposées.